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Tratar os pacientes de Alzheimer o mais cedo possível – quando os sintomas e a patologia cerebral são mais leves – oferece uma melhor chance de retardar o declínio cognitivo, sugere um grande estudo de uma droga experimental de Alzheimer apresentado na segunda-feira.
O estudo de 1.736 pacientes relatou que a droga, donanemab, produzida pela Eli Lilly, pode retardar modestamente a progressão dos problemas de memória e pensamento nos estágios iniciais da doença de Alzheimer, e que a desaceleração foi maior para os pacientes em estágio inicial, quando eles tinham menos de um proteína que cria emaranhados no cérebro.
Para as pessoas nesse estágio inicial, o donanemab pareceu retardar o declínio da memória e do pensamento em cerca de quatro meses e meio a sete meses e meio durante um período de 18 meses em comparação com aqueles que tomaram um placebo, de acordo com o estudo publicado na revista. JAMA. Entre as pessoas com menos proteína, chamada tau, a lentidão foi mais pronunciada naqueles com menos de 75 anos e naqueles que ainda não tinham Alzheimer, mas tinham uma condição pré-Alzheimer chamada comprometimento cognitivo leve, de acordo com dados apresentados na segunda-feira na Alzheimer’s Association International. Conferência em Amsterdã.
“Quanto mais cedo você chegar lá, mais você pode impactá-lo antes que eles já tenham declinado e estejam nessa ladeira rápida”, disse o Dr. Daniel Skovronsky, diretor médico e científico da Eli Lilly, em entrevista.
“Não importa como você corte os dados – mais cedo, mais jovens, mais brandos, menos patologia – sempre, parece que o diagnóstico precoce e a intervenção precoce são a chave para controlar esta doença”, acrescentou.
As descobertas e a recente aprovação de outra droga que desacelera modestamente o declínio nos estágios iniciais da doença de Alzheimer, Leqembi, sinalizam uma virada potencialmente promissora no longo e difícil caminho para encontrar medicamentos eficazes para a doença de Alzheimer, uma doença brutal que afeta mais de seis milhões de americanos. . Donanemab está atualmente sendo considerado para aprovação pela Food and Drug Administration.
Donanemab e Leqembi (também conhecido pelo nome científico lecanemab) não foram comparados diretamente entre si em estudos de pesquisa. Os ensaios individuais das duas drogas diferem em design e outros aspectos, tornando difícil dizer qual medicamento pode ser mais eficaz.
Cada medicamento apresenta riscos de segurança significativos, especialmente inchaço e sangramento no cérebro, que, embora geralmente leves, podem ser graves em alguns casos. O estudo donanemab teve taxas mais altas de inchaço e sangramento do que o estudo Leqembi, mas as comparações são difíceis devido às diferenças entre os pacientes e outros fatores.
Nenhuma das drogas reverte ou repara os danos cerebrais já causados pela doença. Muitos especialistas em Alzheimer, portanto, os consideram apenas um primeiro passo em uma direção potencialmente frutífera.
“Se os danos dessas drogas são equilibrados por seus modestos benefícios clínicos, serão necessários mais dados”, escreveram três geriatras em um editorial publicado na segunda-feira no JAMA.
Três mortes foram ligadas ao donanemab em seu ensaio clínico, informou o estudo. Três participantes dos testes de Leqembi também morreram, após sofrerem inchaço cerebral e sangramento. Mas a Eisai, a empresa japonesa que fabrica Leqembi junto com a empresa Biogen, com sede em Boston, disse que não está claro se a droga contribuiu para essas mortes porque esses pacientes tinham problemas médicos complexos.
As duas drogas atacam outra proteína, chamada amiloide, que se aglomera em placas no cérebro de pacientes com Alzheimer. Ao longo de anos de estudo, outras drogas anti-amilóides falharam em mostrar que direcionar o amilóide poderia retardar os problemas de memória ou pensamento. E a decisão do FDA em 2021 de dar uma espécie de aprovação condicional ao medicamento anti-amilóide Aduhelm, embora reconhecendo a incerteza sobre se era benéfico, gerou polêmica, investigações do Congresso e relutância em prescrevê-lo.
Donanemab e Leqembi, infusões administradas por via intravenosa, são as primeiras drogas de ataque amilóide com evidências claras de retardar o declínio cognitivo no início da doença. Mas alguns especialistas em Alzheimer dizem que a desaceleração é tão modesta que não está claro se será notada por pacientes e familiares.
Os pacientes com Leqembi, que receberam infusões a cada duas semanas durante 18 meses, diminuíram 27% mais lentamente do que os pacientes que receberam placebo – uma diferença de menos de meio ponto em uma escala cognitiva de 18 pontos que avalia funções como memória e resolução de problemas. Na mesma escala no estudo do donanemab, o grupo geral de pacientes que receberam o medicamento, administrado em infusões mensais, diminuiu 29% mais lentamente do que o grupo placebo – ou uma diferença de sete décimos de ponto.
Alguns especialistas em Alzheimer dizem que, para que a desaceleração do declínio seja clinicamente significativa ou perceptível, a diferença entre um medicamento e um placebo deve ser de pelo menos um ponto.
Outros aspectos do estudo com donanemab provavelmente serão especialmente intrigantes para os especialistas em Alzheimer. Os pacientes pararam de receber donanemab e mudaram para um placebo se o amiloide fosse eliminado abaixo de um determinado limite. Cerca de metade atingiu o limite em um ano, e seu declínio continuou diminuindo mesmo depois que pararam de receber donanemab.
Os cientistas da Lilly estimaram que levaria quase quatro anos para os níveis de amilóide ultrapassarem o limite novamente. É incerto se a desaceleração do declínio continuaria à medida que o amiloide começasse a se acumular novamente.
O estudo donanemab dividiu os participantes em pacientes com altos níveis de tau e aqueles com níveis intermediários. A tau forma emaranhados após o acúmulo de amiloide, e níveis mais altos de tau estão mais intimamente associados a problemas de memória e pensamento.
O estudo descobriu que o grupo intermediário (que era maior) experimentou 36% de desaceleração do declínio, em comparação com 29% para os grupos combinados de tau intermediária e alta e 21% apenas no grupo de alta tau. Outra escala, que foi a principal ferramenta de medição do estudo, mostrou o mesmo padrão. Lilly calculou que o declínio para os pacientes no grupo intermediário seria retardado em 4,4 a 7,5 meses ao longo de 18 meses em comparação com as pessoas que receberam placebo, enquanto a população combinada veria uma desaceleração de 2,5 a 5,4 meses.
Mais pessoas com tau intermediária permaneceram no mesmo nível cognitivo em seu primeiro ano no estudo – 47% em comparação com 29% das pessoas no grupo placebo, estimou o estudo. Nos grupos tau combinados, 36 por cento das pessoas em donanemab permaneceram no mesmo nível em comparação com 23 por cento das pessoas em placebo.
No grupo tau intermediário, os pacientes com donanemab com comprometimento cognitivo leve diminuíram 46%, enquanto aqueles que já haviam progredido para Alzheimer precoce diminuíram 38%, informou a empresa. Pacientes tau intermediários com menos de 75 anos diminuíram 45%, enquanto pacientes mais velhos diminuíram apenas 29%.
Uma crítica ao estudo foi que, como em muitos testes de medicamentos para Alzheimer, a grande maioria dos pacientes era branca, uma preocupação destacada pelos autores de outro editorial do JAMA, que observou que negros, hispânicos e outras comunidades historicamente marginalizadas têm riscos maiores de Alzheimer.
A dificuldade de prever se esses medicamentos serão significativos na vida diária se reflete na experiência de um paciente em outro estudo com donanemab.
Há cerca de quatro anos, Jim Sirois, 67, de Berlin, Connecticut, começou a ter problemas para encontrar palavras durante as conversas e se esquecia de quais itens comprar no supermercado, disse sua esposa, Sue Sirois, em uma entrevista organizada pela Eli Lilly.
Em novembro de 2021, o Sr. Sirois, ex-eletricista de uma empresa de energia, começou a receber infusões mensais de donanemab em um estudo comparando se o medicamento elimina mais amiloide do que o medicamento Aduhelm. A Sra. Sirois, ex-professora de matemática do ensino médio, disse que o donanemab limpou as placas e que o tratamento foi interrompido após cerca de 13 meses. Mas o casal disse que não sabe se o remédio retardou o declínio cognitivo de Sirois.
Embora os sintomas de seu marido não tenham piorado significativamente, Sirois disse, “havia algumas coisas que ele podia fazer sem problemas no verão passado que ele tem dificuldade em fazer neste verão”.
O Sr. Sirois agora não consegue conectar o aspirador de piscina ou inserir um barbante no cortador de ervas daninhas. “Ele só tem muita dificuldade com planejamento e qualquer coisa que tenha várias etapas”, disse ela.
Até o boliche, atividade em que ele se destaca, foi afetado. Sua pontaria pode ser menos direcionada agora e, embora recentemente ele tenha feito um jogo perfeito, “sua média provavelmente está uns bons 20 pinos abaixo do que costumava ser”, disse ela.
“Não sei se a droga o ajudou ou não”, disse Sirois. “Não sei dizer.”
Mas, ela acrescentou, “o que quer que possamos fazer para retardar a progressão ou pelo menos ter alguma esperança de retardar a progressão é o que eu gostaria de fazer”.
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