Novo tratamento de edição genética reduz colesterol perigoso em pequeno estudo

O punhado de pacientes tinha doenças cardíacas graves que causaram dores no peito e ataques cardíacos. Depois de experimentar os medicamentos disponíveis para baixar o colesterol, eles não conseguiram baixar o colesterol tão baixo quanto os cardiologistas recomendavam.

Então, eles se ofereceram como voluntários para um tratamento experimental para redução do colesterol usando edição genética que era diferente de tudo o que havia sido tentado em pacientes antes.

O resultado, divulgado domingo pela empresa Verve Therapeutics de Boston numa reunião da American Heart Association, mostrou que o tratamento parecia reduzir acentuadamente os níveis de colesterol nos pacientes e que parecia ser seguro.

O ensaio envolveu apenas 10 pacientes, com idade média de 54 anos. Cada um deles apresentava uma anomalia genética, a hipercolesterolemia familiar, que afeta cerca de um milhão de pessoas nos Estados Unidos. Mas as descobertas também podem apontar o caminho para milhões de outros pacientes em todo o mundo que enfrentam doenças cardíacas, que continuam a ser uma das principais causas de morte. Só nos Estados Unidos, mais de 800.000 pessoas sofrem ataques cardíacos todos os anos.

E embora seja necessário realizar mais ensaios numa gama mais ampla de pacientes, especialistas em edição genética e cardiologistas disseram que o tratamento tem o potencial de transformar a cardiologia preventiva.

“Mesmo para veteranos experientes nesta área como eu, este é um dia para o qual olharemos para trás”, disse Fyodor D. Urnov, editor de genes do Innovative Genomics Institute em Berkeley, Califórnia. , no bom sentido. Este não é um pequeno passo. É um salto para um novo território.”

Impressionada com os dados e o potencial que mostram, a gigante farmacêutica Eli Lilly pagou 60 milhões de dólares para colaborar com a Verve Therapeutics e optou por adquirir direitos adicionais aos programas da Verve por mais 250 milhões de dólares. Se a edição continuar promissora, a Eli Lilly espera ajudar em estudos maiores.

“Até agora, pensávamos na edição genética como um tratamento que deveríamos reservar para doenças muito raras onde não existe outro tratamento”, disse o Dr. Daniel Skovronsky, diretor científico e médico da Eli Lilly. “Mas se pudermos tornar a edição genética segura e amplamente disponível, por que não procurar uma doença mais comum?”

O novo estudo foi liderado pelo Dr. Sekar Kathiresan, executivo-chefe da Verve. Os pacientes receberam uma única infusão de nanopartículas lipídicas microscópicas contendo dentro delas uma fábrica molecular para editar um único gene no fígado, local da síntese do colesterol. O gene, PCSK9, aumenta os níveis de colesterol LDL, o tipo ruim. O plano era bloqueá-lo.

As pequenas esferas lipídicas foram transportadas pelo sangue diretamente para o fígado. Eles entraram nas células do fígado e se abriram, revelando duas moléculas. Um instrui o DNA a fazer uma ferramenta de edição genética e o outro é um guia para levar a ferramenta de edição ao gene que precisa ser editado.

O tratamento “é quase como ficção científica”, disse a Dra. Martha Gulati, diretora de cardiologia preventiva do Smidt Heart Institute do Cedars-Sinai Medical Center, em Los Angeles, e presidente da Sociedade Americana de Cardiologia Preventiva, que não esteve envolvida no julgamento.

A ferramenta de edição genética funciona como um lápis e uma borracha. A borracha apaga uma letra do gene alvo e o lápis escreve uma nova, desligando o PCSK9.

O objetivo: um único tratamento para redução do colesterol que resulte em proteção vitalícia contra doenças cardíacas.

Os pacientes receberam doses variadas. Os níveis de LDL nos três que receberam as doses mais altas caíram de 39 a 55 por cento – o suficiente para levá-los ao seu objetivo de colesterol.

No pequeno estudo, aqueles que receberam doses mais elevadas apresentaram sintomas semelhantes aos da gripe durante algumas horas. Dois pacientes tiveram eventos adversos graves que o conselho independente de segurança e monitoramento de dados do estudo considerou resultado de sua doença cardíaca grave subjacente. O conselho aconselhou os pesquisadores a não interromper o estudo.

Um deles teve uma parada cardíaca fatal cinco semanas após receber a infusão. Uma autópsia mostrou que várias de suas artérias coronárias estavam bloqueadas.

O outro paciente teve um ataque cardíaco no dia seguinte à infusão. Descobriu-se que ele sentia dores no peito antes de receber a infusão, mas não havia relatado isso. Se os investigadores soubessem, ele não teria recebido o tratamento.

De certa forma, o tratamento é o culminar de estudos iniciados há uma década, quando investigadores descobriram indivíduos raros, mas saudáveis, com níveis de colesterol que pareciam impossivelmente baixos. A razão foi que o gene PCSK9 sofreu mutação e não funcionou mais. Como resultado, essas pessoas ficaram protegidas de doenças cardíacas.

Isso levou ao desenvolvimento de anticorpos para bloquear o gene. Os pacientes injetam os anticorpos uma vez por semana. Depois veio uma injeção de RNA semestral que impede a produção do PCSK9.

Parecia possível que esses tratamentos, bem como as estatinas para aqueles cujo colesterol é mais facilmente controlado, pudessem ajudar a resolver o problema das doenças cardíacas.

Mas as doenças cardíacas persistem como assassinas. Mesmo depois que as pessoas são diagnosticadas com doenças cardíacas, menos de 60% de todos os pacientes tomam estatinas. Apenas um quarto toma uma das estatinas mais eficazes e de alta intensidade, disse Gulati.

“Os pacientes tomam inicialmente e depois esquecem ou decidem que não precisam”, explicou ela. “Isso acontece mais do que você imagina.”

Michelle O’Donoghue, cardiologista do Brigham and Women’s Hospital, disse que, como os pacientes muitas vezes não tomam seus comprimidos ou injeções, “há muito interesse, por meio da edição genética, de um tratamento único e pronto”. e uma resposta vitalícia.”

A história da família foi a inspiração para a Dra. Kathiresan da Verve Therapeutics. Seu tio e sua avó morreram de ataques cardíacos. Seu pai teve um ataque cardíaco aos 54 anos. E então, em 12 de setembro de 2012, seu irmão de 42 anos, Senthil, voltou de uma corrida tonto e suado. Ele estava tendo um ataque cardíaco. Ele morreu nove dias depois.

Naquele momento, disse Kathiresan, ele prometeu encontrar uma maneira de evitar que o que havia acontecido com seu irmão acontecesse com qualquer outra pessoa.

É claro que, mesmo que a edição genética funcione, aplicá-la a jovens com risco cardíaco ainda será um futuro distante. Mas, disse Gulati, a edição genética precoce de pacientes mais jovens com níveis de colesterol geneticamente elevados pode impedir o endurecimento das artérias.

“Poderia ser um remédio incrível”, disse ela.

Tudo isso depende do sucesso e da segurança da edição genética e da durabilidade dos seus efeitos. O primeiro paciente foi tratado há apenas seis meses. Mas um estudo anterior em macacos durou dois anos e meio e os resultados da edição genética persistiram.

Dr. Urnov, que disse ter um risco genético para doenças cardíacas, está otimista consigo mesmo e com sua filha de 6 anos.

“Sinceramente, mal posso esperar que este medicamento esteja disponível para a prevenção de doenças cardíacas”, disse ele. “Adoro a ideia de ter a edição genética como vacina para a prevenção de doenças cardíacas.”